Il trial RE-LY ha messo a confronto due differenti dosaggi di dabigatran (110 mg per due volte al giorno e 150 mg per due volte al giorno) con il warfarin in aperto (con INR target fra 2 e 3) in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. I risultati primari di questo studio hanno documentato che il trattamento con il dosaggio di 110 mg per due volte al giorno si associava con tassi di ictus ed embolia sistemica sovrapponibili a quelli osservati con il warfarin, mentre il tasso di emorragie maggiori era inferiore rispetto al warfarin. Il dosaggio di 150 mg per due volte al giorno, invece, comportava un tasso inferiore di embolie sistemiche rispetto al warfarin, ma con una percentuale sovrapponibile di emorragie maggiori [Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009]. 

Antonio Miguel Dans, MD (Università delle Filippine, Manila, Filippine), ha presentato al Congresso ESC 2011 i risultati di alcune sottoanalisi post-hoc del trial RE-LY, eseguite allo scopo di confrontare efficacia e sicurezza dei due dosaggi di dabigatran con il warfarin nei pazienti con o senza terapia antiaggregante concomitante.

Molti pazienti in terapia anticoagulante orale hanno necessità di assumere anche antiaggreganti. L'obiettivo specifico delle sottoanalisi presentate era la valutazione di efficacia (eventi embolici) e sicurezza (eventi emorragici) dei due dosaggi di dabigatran (110 e 150 mg per due volte al giorno) rispetto al warfarin in sottogruppi di pazienti con o senza concomitante terapia antiaggregante.

L'endpoint primario di efficacia era costituito dalle embolie sistemiche, come nel trial principale, e l'endpoint primario di sicurezza erano le emorragie maggiori, computate utilizzando la definizione della International Society of Thrombosis and Hemostasis. Altri endpoint comprendevano: tutti gli ictus, gli ictus emorragici, gli ictus ischemici, la morte per cause cardiovascolari (CV), le emorragie minori, la somma di emorragie maggiori e minori, le emorragie endocraniche e le emorragie extracraniche.

In totale, 6952 pazienti (38,2%) assumevano almeno un antiaggregante durante lo studio RE-LY (soprattutto aspirina, con o senza clopidogrel). Il tasso di hazard ratio dell'endpoint primario di efficacia è risultato significativamente inferiore per il dabigatran alla dose di 150 mg per due volte al giorno rispetto al warfarin, sia per i pazienti che non assumevano antiaggreganti (HR, 0,52; IC al 95% fra 0,38 e 0,72) che per quelli che li assumevano (HR, 0,80; IC al 95% fra 0,59 e 1,05). Tuttavia, il valore della p per l’interazione era di 0,058, il che indica la presenza di un’attenuazione del beneficio del dabigatran nel gruppo in terapia antiaggregante. Nel contempo, l’hazard ratio dell’endpoint primario di efficacia per la dose di 110 mg di dabigatran non differiva significativamente rispetto al warfarin, sia nei soggetti che assumevano terapia antiaggregante, che per quelli che non la assumevano, e il valore della p per l’interazione (p = 0,74) indica l’assenza di una modificazione dell’effetto da parte di una terapia antiaggregante concomitante per basse dosi di dabigatran. Gli altri risultati erano sovrapponibili per entrambe le dosi relativamente a tutti gli endpoint di efficacia valutati.

Globalmente, il rischio di emorragie maggiori è risultato superiore nei pazienti con terapia antiaggregante concomitante, anche dopo aggiustamento dei dati per fattori clinici importanti relativamente al rischio emorragico (HR aggiustato, 1,60; IC al 95% fra 1,41 e 1,81). Il tasso di hazard ratio per le emorragie maggiori è risultato inferiore per il dabigatran 110 mg rispetto al warfarin, indipendentemente dalla concomitante assunzione di antiaggreganti, senza evidenza di modificazione dell’effetto in seguito alla terapia antiaggregante concomitante (valore della p per l'interazione 0,79). Similmente, non è emersa alcuna evidenza di una interazione (p = 0,87) fra l'utilizzo di antiaggreganti e il rischio di emorragie maggiori con il dabigatran 150 rispetto al warfarin. In pratica, le conclusioni del trial principale relative alle emorragie maggiori (meno emorragie con dabigatran 110 mg rispetto a warfarin, tasso di emorragie sovrapponibile con dabigatran 150 rispetto a warfarin) si confermano anche nei pazienti che assumono terapia antiaggregante concomitante (Figura 1 e Figura 2).

I risultati di questo studio evidenziano l'elevato rischio emorragico correlato con l'associazione di antiaggreganti e anticoagulanti: in questa analisi post-hoc, infatti, il tasso di hazard ratio aggiustato per gli eventi emorragici aumenta di ben il 60% con l'associazione di queste due categorie di farmaci, rispetto all'assunzione del solo anticoagulante. Se è vero che il più basso tasso di emorragie in assoluto è stato osservato nei pazienti in terapia con dabigatran 110 mg per due volte al giorno, va tuttavia verificato in trial controllati prospettici e randomizzati se questa costituisca la scelta ottimale nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno necessità di assumere anche antiaggreganti. Inoltre, bisogna ricordare che il dosaggio di 110 mg di dabigatran non è al momento disponibile in tutti i paesi (es. Stati Uniti). Un ulteriore limite della presente analisi è che non è stato valutato l’impatto di differenti regimi di antiaggregazione (per es., monoterapia con aspirina vs. doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel) su efficacia e sicurezza di dabigatran rispetto a warfarin.