Studio ONTARGET: la non aderenza al trattamento aumenta rapidamente il rischio di eventi CV
I pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari (CV) rischiano di entrare in un circolo vizioso, per cui la non aderenza al trattamento comporta un incremento del tasso di eventi, e - d'altra parte - il verificarsi di eventi avversi rinforza la non aderenza al trattamento: questo è quanto emerso dai nuovi dati del trial ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial), presentati al Congresso ESC 2011.
Il trial ONTARGET ha incluso 25.620 pazienti con malattia coronarica o diabete più due fattori di rischio ulteriori per eventi vascolari. Nell'analisi dei dati dello studio principale, il telmisartan è risultato non inferiore rispetto al ramipril riguardo l'endpoint composito primario, costituito da morte CV, infarto miocardico (IM), ictus e ricoveri per scompenso cardiaco (p = 0,0045), e anche riguardo l'endpoint secondario, costituito da morte CV, IM e ictus (p = 0,001) [Yusuf S et al. N Engl J Med 2008].
La presente analisi dell'ONTARGET si è focalizzata sui fattori di rischio e sulla prognosi associati alla non aderenza al trattamento, definita come interruzione premature e permanente di tutti i farmaci in studio. Michael Böhm, dell'Università di Saarland (Saarbrücken, Germania), ha presentato le conclusioni di questo studio.
Per tutto lo svolgimento dello studio ONTARGET è stato registrato un incremento continuo della proporzione di pazienti che interrompevano il trattamento in maniera permanente. Dopo 72 mesi di follow-up, 4629 pazienti (18,6%) avevano sospeso il trattamento. Una età avanzata, il sesso femminile, la razza nera, l'inattività fisica, la condizione di fumatore, il diabete e la depressione erano significativamente associati con la non aderenza.
Il fattore più fortemente associato con una prematura sospensione della terapia era il verificarsi di un evento non fatale al follow-up. L'interruzione anticipata del trattamento correlava significativamente con un IM non fatale (HR, 2.24; IC 95% fra 1,95 e 2,57; p < 0,0001), ictus (HR, 2,28; IC 95% fra 1,98 e 2,63; p < 0,0001), e ricoveri per scompenso cardiaco (HR, 2,85; IC 95% fra 2,49 e 3,27; p < 0,0001). Anche altri eventi non fatali, come rivascolarizzazione, angina, nefropatia in stadio terminale, neoplasie maligne, scompenso cardiaco di nuova comparsa, diabete e fibrillazione atriale, aumentavano il rischio di interruzione del trattamento (p < 0,0001 per ciascun evento). Il rischio di interruzione prematura e permanente del trattamento aumentava anche in rapporto agli eventi precoci e a un aumento del numero totale di eventi.
Nel corso del tempo, il rischio di eventi CV aumentava drammaticamente subito dopo l'interruzione prematura del farmaco in studio. Rispetto ai pazienti che restavano in terapia, i pazienti che smettevano di assumere i farmaci avevano una probabilità del 29% superiore di raggiungere l'endpoint primario dello studio (HR, 1,298; IC 95% fra 1,181 e 1,427; p < 0,0001) e una probabilità del 38% superiore di raggiungere l'endpoint secondario (HR, 1,385; IC 95% fra 1,255 e 1,528; p < 0,0001). La sospensione prematura e permanente del farmaco era anche fortemente associata con i singoli endpoint di morte CV (HR, 2,050; IC 95% fra 1,824 e 2,303; p < 0,0001) e di ricovero per scompenso cardiaco (HR, 1,464; IC 95% fra 1,228 e 1,745; p < 0,0001).
Gli autori concludono che il trial ONTARGET rivela un deleterio circolo vizioso di "non aderenza/eventi CV", nel senso che l'interruzione dei farmaci in studio comporta un aumento degli eventi CV, che porta a un incremento della morbilità e quindi a una fiducia ancora inferiore nei farmaci, che si traduce in ulteriore non aderenza. Per interrompere questo circolo vizioso, sono necessari provvedimenti di intervento mirati a migliorare l'aderenza dei pazienti alla terapia, sia nei soggetti ad alto rischio di eventi CV sia nelle fasi immediatamente successive a un evento CV.
Nota dell'Editor: se queste osservazioni suggeriscono un'importante ipotesi di lavoro, è importante sottolineare che il più forte predittore della interruzione prematura del trattamento è il verificarsi di eventi clinici nel corso del trial. I pazienti che presentano un evento acuto (per esempio un IM non fatale) hanno di per sé un elevato rischio di recidiva dell'evento e non è chiaro, dunque, se la sospensione del trattamento comporti la recidiva o sia semplicemente associata a pazienti più gravi. Inoltre, è importante riconoscere che i pazienti possono interrompere prematuramente la terapia per molte ragioni in un trial, compresi effetti collaterali o patologie acute per le quali è effettivamente indicato sospendere il trattamento. L'interruzione della terapia può essere seguita a breve termine da un evento clinico, il che suggerisce un'associazione temporale, mentre è decisamente più arduo stabilire una reale correlazione causale. Saranno necessarie analisi ulteriori che documentino l'aderenza di pazienti che non abbiano presentato precedenti ricoveri, o comunque eventi CV acuti, e che descrivano in maniera esaustiva e dettagliata le motivazioni delle sospensione del trattamento per corroborare la veridicità delle osservazioni del trial ONTARGET.
