"Nei pazienti con fibrillazione atriale, l'apixaban è superiore al warfarin per la prevenzione dell'ictus e delle embolie sistemiche, provoca meno eventi emorragici, con il risultato finale di una riduzione della mortalità", ha sostenuto Christopher B. Granger, MD (Duke Clinical Research Center, Durham, Carolina del Nord, USA) nella presentazione al Congresso ESC 2011 dei risultati del trial Apixaban for Reduction In STrOke and other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) [NCT00412984].

Il warfarin è molto efficace per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), ma presenta diverse limitazioni, fra cui interazioni significative con alimenti e farmaci, un ristretto range terapeutico, la necessità di un monitoraggio continuo e un elevato rischio emorragico. L'apixaban è un nuovo inibitore diretto orale del fattore Xa con un rapido assorbimento intestinale, un'emivita di 12 ore e un'eliminazione renale al 25%, per il quale è già stata documentata una riduzione del rischio di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti con fibrillazione atriale rispetto all'aspirina [Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011]. 

In questo trial randomizzato e in doppio cieco, l'apixaban (alla dose di 5 mg per due volte al giorno) è stato messo a confronto con il warfarin (INR target compreso fra 2,0 e 3,0) in 18.201 pazienti di 39 paesi. I partecipanti presentavano una fibrillazione atriale e almeno un ulteriore fattore di rischio per ictus (per es. età ≥75 anni, ictus o attacco ischemico transitorio o embolia sistemica in anamnesi). L'età media dei soggetti arruolati era di 70 anni (range interquartile 63-76 anni) e circa il 65% dei partecipanti era di sesso maschile. Il punteggio CHADS₂ medio era di 2,1 (± 1,1) e circa il 15% dei pazienti presentava una funzione renale alterata (clearance della creatinina stimata 30-50 mg/dl). L'analisi primaria consisteva in un test di non inferiorità per l'apixaban rispetto al warfarin in termini di riduzione di tutti gli ictus o di tutte le embolie sistemiche (limite superiore dell'IC al 95% < 1,38 e limite superiore dell'IC al 99% < 1,44). Il tasso di emorragie maggiori (in base alla definizione della International Society of Thrombosis and Hemostasis [ISTH]) costituiva l'endpoint primario di sicurezza. Analisi secondarie hanno testato la superiorità dell'apixaban rispetto al warfarin per quanto riguarda la mortalità globale e l'endpoint primario di ictus + embolie sistemiche.

La mediana della durata del follow-up è stata di 1,8 anni. La percentuale media del tempo in cui l'INR era nel range terapeutico (2,0-3,0) è risultata pari al 62,2%, sovrapponibile a quella del trial RE-LY con il dabigatran. Un numero significativamente più alto di pazienti in trattamento con il warfarin (27,5%) ha interrotto il trattamento rispetto a coloro che assumevano l'apixaban (25,3%; p = 0,001), sebbene il tasso di sospensione della terapia per un evento avverso sia risultato simile nei due gruppi (apixaban 7,6% vs. warfarin 8,4%).

I tassi annualizzati dell'endpoint primario erano dell'1,27% per apixaban vs. 1,60% per warfarin (HR, 0,79; IC al 95% fra 0,66 e 0,95; valori di p < 0,001 e 0,014 per la non inferiorità e la superiorità, rispettivamente; Tabella 1). I benefici dell'apixaban risultavano consistenti in tutti i sottogruppi principali, e il trattamento con l'apixaban ha anche ridotto in maniera significativa i tassi di emorragie maggiori, emorragie endocraniche e mortalità globale del 31% (p < 0,001), 58% (p = 0,001) e 11% (p = 0,047), rispettivamente (Tabella 1). Anche gli ictus emorragici sono risultati ridotti in maniera significativa con l'apixaban (0,24%/anno vs. 0,47%/anno, p < 0,001); tuttavia, i tassi di ictus ischemici (0,97%/anno vs. 1,05%/anno, p = 0,42) e infarti miocardici (0,53%/anno vs. 0,61%/anno, p = 0,37) erano sovrapponibili nei gruppi di trattamento. Nell'arco dei 22 mesi di trattamento, l'utilizzo dell'apixaban ha prevenuto 6 ictus, 15 emorragie maggiori e 8 decessi per 1000 pazienti trattati rispetto al warfarin.

Le emorragie maggiori ISTH sono risultate significativamente ridotte con l'apixaban (2,13%/anno vs. 3,09%/anno, p < 0,001; Tabella 2); erano ridotte anche le emorragie gravi secondo la definizione GUSTO (del 54%; p < 0,001) e le emorragie maggiori secondo la definizione TIMI (del 43%; p < 0,001; Tabella 2). Nelle analisi di sicurezza per sottogruppi, le uniche caratteristiche per cui l'alterazione era significativa erano il diabete e la funzionalità renale, con una maggiore riduzione dei sanguinamenti nei pazienti che non avevano il diabete e in quelli con insufficienza renale moderata o grave. Relativamente ad altri effetti sfavorevoli, il tasso di alterazioni della funzionalità epatica era sovrapponibile nei due gruppi di trattamento.

Lo studio ARISTOTLE è il terzo trial di fase III completo di confronto fra i nuovi anticoagulanti orali e warfarin. I tre nuovi farmaci finora testati in confronto al warfarin (apixaban, rivaroxaban e dabigatran) hanno tutti un profilo di sicurezza favorevole e comportano un beneficio primario in termini di riduzione delle emorragie endocraniche.

I risultati di ARISTOTLE sono importanti (“una nuova era” della terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale, ha scritto Jessica L. Mega nell’editoriale di commento all’articolo di Granger et al [N Engl J Med 2011]), in quanto rappresentano i primi dati di un trial in doppio cieco che documentano la superiorità di un nuovo anticoagulante orale rispetto al warfarin relativamente a differenti aspetti, sia di efficacia che di sicurezza che di mortalità.

Tuttavia, resta da rispondere a due domande cruciali: se questi nuovi agenti possano ridurre ulteriormente il rischio tromboembolico e quale sia il loro profilo di efficacia e sicurezza rispetto al warfarin in soggetti con rischio tromboembolico molto elevato. Dal momento che sono attualmente disponibili molteplici opzioni per la gestione della fibrillazione atriale, è necessario soppesare attentamente vantaggi e svantaggi di ciascuna di esse, considerando anche le problematiche relative al rapporto costo/efficacia di ciascuna modalità di trattamento. In questa popolazione si attendono dunque ulteriori studi di confronto diretto che possano confermare i risultati fin qui acquisiti.