I risultati dello studio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STrOke and other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation [NCT00412984] hanno documentato che il trattamento con apixaban comporta un tasso inferiore di ictus ed embolie sistemiche, una diminuzione degli eventi emorragici e una riduzione della mortalità rispetto alla terapia con warfarin [Granger CB et al. N Engl J Med 2011]. Lars Wallentin, dell'Università di Uppsala (Uppsala, Svezia), ha presentato al Congresso ESC 2011 i risultati di una sottoanalisi del trial ARISTOTLE, nella quale si evidenzia che i benefici dell'apixaban rispetto al warfarin erano consistenti indipendentemente dalla qualità del controllo dell'INR presso i singoli centri partecipanti.

In totale, 18.201 pazienti con fibrillazione atriale e almeno un fattore di rischio ulteriore per ictus, provenienti da 1034 centri di 39 paesi, sono stati randomizzati in doppio cieco al trattamento con apixaban alla dose di 5 mg per due volte al giorno, oppure a warfarin con INR target fra 2,0 e 3,0. Il trial principale ha documentato una riduzione significativa sia dell'endpoint primario di efficacia (embolie sistemiche: HR 0,79; IC al 95% fra 0,66 e 0,95; p = 0,01) sia dell'endpoint primario di sicurezza (emorragie maggiori secondo la definizione ISTH [International Society of Thrombosis and Hemostasis]: HR 0,69; IC al 95% fra 0,60 e 0,80; p < 0,001) con l'apixaban rispetto al warfarin. Lo scopo della sottoanalisi in discussione era valutare se i benefici dell'apixaban fossero riproducibili per tutti i centri partecipanti che raggiungevano un tasso simile di tempo con INR nel range terapeutico (T-INRt). Il T-INRt di ciascun centro è stato calcolato come la mediana dei T-INRt di tutti i pazienti in warfarin di quel centro ed è stato quindi considerato una misura della qualità del controllo dell'INR. Le analisi statistiche eseguite hanno tenuto conto delle differenze di variabili di base che potevano influire sul T-INRt o sugli eventi (per es., età, sesso, peso corporeo, punteggio CHADS₂, pregresso ictus, diabete mellito, ipertensione, scompenso cardiaco e terapia farmacologica di base).

In linea con i risultati del trial principale, anche stratificando i dati in relazione al T-INRt dei singoli centri, è stata documentata una riduzione dell'endpoint primario con l'apixaban rispetto al warfarin per ciascun livello di T-INRt (Tabella 1). Non sono state rilevate interazioni significative tra efficacia e quartile di T-INRt dei singoli centri (p per l'interazione = 0,29). Similmente, l'endpoint primario di sicurezza è risultato ridotto nel gruppo in apixaban rispetto ai pazienti in warfarin per ciascun livello di T-INRt, ma senza un'interazione statisticamente significativa (p per l'interazione = 0,10) (Tabella 2). Anche l'endpoint secondario di sicurezza, costituito dalle emorragie maggiori e minori clinicamente rilevanti, era ridotto con l'apixaban, con una riduzione ancora più netta presso i centri con un T-INRt inferiore e un'interazione significativa (p per l'interazione = 0,005; Tabella 2). 

Sono peraltro state documentate anche riduzioni importanti della mortalità e dell'endpoint composito di efficacia, costituito da embolie sistemiche e infarti del miocardio, per ciascun livello di T-INRt, in assenza di interazione statisticamente significativa (p per l'interazione = 0,39 e 0,27, rispettivamente). Anche l'incidenza di ictus emorragico è risultata ridotta, e un indice di beneficio clinico netto era migliore con l'apixaban; nessuna di tali correlazioni era correlata con il quartile di T-INRt del singolo centro.

Lars Wallentin ha concluso ribadendo che "nei pazienti con fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban è più efficace e sicuro rispetto a quello con warfarin in un ampio range di controllo della terapia con warfarin." Va comunque sottolineato che le valutazioni dei dati in rapporto al T-INRt, nel caso di trial che confrontano i nuovi anticoagulanti (per i quali non si utilizza l'INR) con il warfarin (che viene invece dosato basandosi sull'INR), potrebbero risultare fuorvianti e hanno diverse limitazioni. Il T-INRt di ciascun paziente può essere modificato da numerosi fattori, compresi regione, centro, motivazioni logistiche e caratteristiche legate al singolo paziente. L'analisi attuale ha raggruppato i pazienti di diversi centri in uno di quattro quartili, in accordo con il T-INRt medio di tutti i pazienti in trattamento con warfarin presso quel centro, e non rappresenta dunque un aggiustamento a livello del singolo paziente. Questi risultati vanno applicati con cautela dai medici, soprattutto quando ci si trova di fronte a pazienti che sono riusciti a ottenere un controllo terapeutico eccellente con il warfarin.